Η πρώτη θεραπεία για προχωρημένους παγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους. ESMO 2014

Παρουσιάστηκαν πρόσφατα στο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολογικής Ογκολογίας (ESMO 2014) στη Μαδρίτη,  τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης RADIANT-3 για την συνολική επιβίωση (OS) με το everolimus (Afinitor) σε συνδυασμό με την βέλτιστη υποστηρικτική αγωγή συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν βέλτιστη υποστηρικτική αγωγή σε ασθενείς με καλά διαφοροποιημένους, προχωρημένους και εξελισσόμενους παγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους (pNET).

Τα δεδομένα έδειξαν διάμεση συνολική επιβίωση 44,02 μηνών στο σκέλος της θεραπείας με everolimus και 37,68 μηνών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά των 6,34 μηνών μεταξύ των δύο σκελών δεν είναι στατιστικά σημαντική. Η υψηλή μετάβαση των ασθενών από το εικονικό φάρμακο στο everolimus (85%) πιθανώς συνέβαλε στα υψηλά ποσοστά διάμεσης συνολικής επιβίωσης στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και ενδέχεται να επηρέασε την δυνατότητα ανίχνευσης μίας διαφοράς στα αποτελέσματα.

Η συνολική επιβίωση ήταν το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης. Τα δεδομένα πρόκειται να υποβληθούν στις ρυθμιστικές Αρχές για να συμπεριληφθούν στο φύλλο οδηγιών του  everolimus.

«Η διάμεση συνολική επιβίωση των 44 μηνών με το everolimus είναι πρωτοφανής στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για προχωρημένους, εξελισσόμενους νευροενδοκρινείς παγκρεατικούς όγκους,» δήλωσε ο κύριος ερευνητής Δρ. James Yao από το Ογκολογικό Κέντρο MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας. «Τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τη σημασία της στόχευσης συγκεκριμένων βασικών μονοπατιών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των όγκων, όπως αυτό της πρωτεΐνης mTOR στους προχωρημένους pNET.»

Το προφίλ ασφαλείας ήταν σύμφωνο με ό,τι έχει παρατηρηθεί με το everolimus στους προχωρημένους παγκρεατικούς NET και δεν αναφέρθηκαν απρόσμενες ή νέες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την παρούσα ανάλυση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μακροχρόνια θεραπεία με everolimus εξακολουθεί να παρέχει μία θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για τους ασθενείς. Οι συχνότερα αναφερόμενες (≥40%) ανεπιθύμητες ενέργειες για το everolimus σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη διάρκεια της βασικής φάσης της μελέτης ήταν στοματίτιδα (53,.9% έναντι 13,3%), εξάνθημα (52,5% έναντι 15,8%), διάρροια (48,0% έναντι 23,6%) και κόπωση (44,6% έναντι 26,6%). Οι πιο συχνές (≥40%) ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το everolimus στη διάρκεια της φάσης παρακολούθησης ήταν στοματίτιδα (46,7%), διάρροια (43,6%) και εξάνθημα (40,0%).

Οι παγκρεατικοί NET προέρχονται από τα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος και μπορεί να αναπτυχθούν επιθετικά. Είναι σπάνιοι και διαφέρουν από τη νόσο που γενικώς αποκαλείται καρκίνος του παγκρέατος ή εξωκρινής παγκρεατικός καρκίνος. Η πλειονότητα των ασθενών με pNET έχουν προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση, γεγονός που σημαίνει ότι ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί σε άλλα σημεία του οργανισμού και έχει γίνει πιο δύσκολος στην αντιμετώπισή του.

Η RADIANT-3 (RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors) είναι μία φάσης ΙΙΙ προοπτική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη. Η κύρια φάση της μελέτης εξέτασε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του everolimus σε συνδυασμό με την βέλτιστη υποστηρικτική αγωγή έναντι του εικονικού φαρμάκου με βέλτιστη υποστηρικτική αγωγή σε 410 ασθενείς με προχωρημένους, χαμηλού ή μετρίου βαθμού κακοήθειας παγκρεατικούς NET. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν μία φορά την ημέρα από το στόμα είτε everolimus 10 mg (n=207) είτε το εικονικό φάρμακο (n=203), και τα δύο σε συνδυασμό με βέλτιστη υποστηρικτική αγωγή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση και η ασφάλεια και η ανεκτικότητα στο everolimus.

Σε όσους ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο και η ασθένεια εξελίχθηκε κατά την κύρια φάση της μελέτης, επετράπη να μεταβούν στο σκέλος του everolimus. Επιπλέον, στο τέλος της κύριας φάσης της μελέτης, προτάθηκε σε όλους τους ασθενείς να μεταβούν στο ανοιχτό σκέλος της μελέτης με everolimus. Οι ασθενείς αυτοί εξακολούθησαν τη θεραπεία έως ότου τεκμηριώθηκε από τον ερευνητή η εξέλιξη της νόσου. Στο σημείο αυτό, οι ασθενείς διέκοψαν τη λήψη του φαρμάκου και εντάχθηκαν στην περίοδο παρακολούθησης κατά την οποία ελέγχονταν σε μηνιαία βάση για την καταγραφή της επιβίωσής τους.

Όλοι οι ασθενείς που αρχικώς είχαν τυχαιοποιηθεί στο εικονικό φάρμακο συμπεριλήφθησαν στα αποτελέσματα του σκέλους του εικονικού φαρμάκου, ακόμα και εάν είχαν μεταβεί στην θεραπεία με everolimus κατόπιν εξέλιξης της νόσου ή μετά τη λήξη της κύριας φάσης. Συνολικά, το 85% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου μετέβησαν στο everolimus στη διάρκεια της μελέτης.

Το everolimus είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 85 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της Ευρωπαϊκής Ένωσης, για τους τοπικά προχωρημένους, μεταστατικούς ή ανεγχείρητους εξελισσόμενους νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος. Είναι επίσης εγκεκριμένο σε περισσότερες από 100 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της Ευρωπαϊκής Ένωσης, για τον προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο έπειτα από την εξέλιξή του στη διάρκεια ή κατόπιν της στοχευμένης θεραπείας κατά του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF).

Το everolimus είναι επίσης εγκεκριμένο στην Ευρωπαϊκή Ένωση για τη θεραπεία του ορμονοθετικού, αρνητικού στους υποδοχείς του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα-2 (HR+/HER2-) προχωρημένου καρκίνου του μαστού, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, σε μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες χωρίς συμπτωματική σπλαχνική νόσο, έπειτα από υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου κατόπιν θεραπείας με έναν μη-στεροειδικό αναστολέα αρωματάσης (NSAI). Στις ΗΠΑ, το everolimus είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσικών γυναικών με προχωρημένο ορμονοθετικό, HER2 αρνητικό (προχωρημένο HR+/HER2-) καρκίνο του μαστού σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, έπειτα από την αποτυχία της θεραπείας με λετροζόλη ή αναστροζόλη.