Η Αctelion υπέβαλλε αίτηση για ευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας για το selexipag (Uptravi) σε ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ)

22 Δεκεμβρίου 2014– Η Actelion Ltd (SIX: ATLN) κατέθεσε Αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων για το selexipag (Uptravi^®), για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ). Η διαδικασία βρίσκεται στο στάδιο της αξιολόγησης της αίτησης, ενώ αναμένεται να ακολουθήσει η υποβολή αντίστοιχων αιτήσεων στον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων καθώς και σε άλλες χώρες.

 

Η αίτηση για το selexipag, τον πρώτο από του στόματος εκλεκτικό αγωνιστή του υποδοχέα IP προστακυκλίνης, βασίζεται στα θετικά αποτελέσματα της φάσης ΙΙΙ μελέτης GRIPHON, σε 1.156 ασθενείς με ΠΑΥ.

 

Βάσει των αποτελεσμάτων που ανακοινώθηκαν τον Ιούνιο του 2014, η μελέτη GRIPHON, απέδειξε ότι το selexipag μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης συμβάντος  νοσηρότητας / θνητότητας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά 39% (p<0,0001). Η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε ήταν σταθερή σε όλες τις βασικές υποομάδες: ηλικίας, φύλου, λειτουργικού σταδίου κατά ΠΟΥ, αιτιολογίας ΠΑΥ και υποκείμενης θεραπείας για την ΠΑΥ. Οι ασθενείς  έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 4,2 χρόνια. Το συνολικό προφίλ της ανοχής του selexipag στη GRIPHON ήταν σύμφωνο με τις θεραπείες προστακυκλίνης.

 

Ο Jean-Paul Clozel, M.D., Διευθύνων Σύμβουλος της Actelion, σχολίασε: «Είμαι ενθουσιασμένος που καταφέραμε να υποβάλουμε την αίτηση αυτή το 2014, αποδεικνύοντας για άλλη μια φορά τη δυναμική μας δέσμευση να αναπτύσσουμε νέες λύσεις στην ιατρική κοινότητα για τους ασθενείς με ΠΑY, όσο το δυνατό πιο άμεσα. Με το selexipag, οι γιατροί μπορούν να στοχεύσουν την οδό της προστακυκλίνης με μια από τους στόματος θεραπεία με μακροχρόνια οφέλη. Θα συνεργαστούμε στενά με τις Αρχές Υγείας, ώστε αυτή η θεραπεία να είναι διαθέσιμη στους ασθενείς με ΠΑΥ το συντομότερο δυνατό”.

 

 

###

 

 

 

 

 

 

 Σημειώσεις προς τους Συντάκτες:

 

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ (ΠΑΥ)

 

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυξημένη πίεση στις αρτηρίες ανάμεσα στην καρδιά και τους πνεύμονες του πάσχοντα. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ δεν είναι συγκεκριμένα και μπορεί να ποικίλουν από ήπια δυσκολία στην αναπνοή και κόπωση κατά τις καθημερινές δραστηριότητες, έως συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και σοβαρούς περιορισμούς στη δυνατότητα άσκησης, και εν τέλει μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

 

 

Η ΠΑΥ είναι μία ομάδα στην ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ).  Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την ιδιοπαθή ΠΑΥ, κληρονομική ΠΑΥ και ΠΑΥ που προκαλείται από παράγοντες που περιλαμβάνουν νοσήματα του συνδετικού ιστού, λοίμωξη HIV και συγγενή καρδιοπάθεια.

Τη τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΠΑΥ, παράλληλα με την ανάπτυξη θεραπευτικών οδηγιών και νέων θεραπειών.  Τα φάρμακα που στοχεύουν απευθείας στην παθογένεια της ΠΑΥ είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERAs), τα ανάλογα προστακυκλίνης και οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5. Οι θεραπείες της ΠΑΥ έχουν αλλάξει την πρόγνωση για τους ασθενείς με ΠΑΥ, από βελτίωση των συμπτωμάτων στην ανοχή της άσκησης πριν από 10 χρόνια, σε καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου σήμερα. Οι περισσότερες γνώσεις για τη νόσο και οι οδηγίες που βασίζονται σε  δεδομένα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών έχουν τονίσει την ανάγκη για έγκαιρη παρέμβαση, στοχευμένη αγωγή και  θεραπεία συνδυασμού.

 

Τα ποσοστά επιβίωσης για τους ασθενείς με ΠΑΥ είναι απαράδεκτα χαμηλά και η ΠΑΥ παραμένει μια ανίατη νόσος.

 

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΟΔΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗΣ

Η οδός της προστακυκλίνης είναι μια από τις 3 σημαντικές οδούς που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία και στη θεραπεία της ΠΑΥ. Η προστακυκλίνη είναι ένα προστανοειδές και χρησιμεύει ως μόριο σηματοδότησης στο ανθρώπινο σώμα. Παράγεται, όπως και άλλες αγγειοδραστικές ουσίες, από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η προστακυκλίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή, έχει αντι-πολλαπλασιαστική δράση, ασκεί αντιφλεγμονώδη επίδραση και αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Σε ορισμένες παθήσεις, η παραγωγή της προστακυκλίνης από το ενδοθήλιο βλάπτεται, επιτρέποντας, για παράδειγμα, να υπερισχύσουν οι επιβλαβείς επιδράσεις των αυξημένων επιπέδων ενδοθηλίνης.

 

 

 

 

 

 

ΣXETIKA ME TO SELEXIPAG

 

To SELEXIPAG, το οποίο αρχικά ανακαλύφθηκε και συντέθηκε από την Nippon Shinyaku, είναι ένας ισχυρός, από του στόματος αγωνιστής του υποδοχέα IP της προστακυκλίνης.

 

To SELEXIPAG στοχεύει επιλεκτικά τον υποδοχέα προστακυκλίνης (ονομάζεται επίσης IP υποδοχέας). Ο ΙΡ υποδοχέας είναι ένα από τα 5 είδη προστανοειδών υποδοχέων. Η προστακυκλίνη ενεργοποιεί τον υποδοχέα IP προκαλώντας αγγειοδιαστολή και αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών ινών. Το Selexipag, σε αντίθεση με τα ανάλογα προστακυκλίνης, είναι εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα IP έναντι άλλων προστανοειδών υποδοχέων. Σε προκλινικά μοντέλα, η επιλεκτική διέγερση του υποδοχέα ΙΡ έχει δείξει ότι διατηρεί την αποτελεσματικότητα και μειώνει τον κίνδυνο των παρενεργειών που προκαλούνται από την ενεργοποίηση των άλλων προστανοειδών υποδοχέων, όπως των υποδοχέων EP1 και EP3 . [1,2,3]

 

Το selexipag αξιολογήθηκε κατά το παρελθόν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙ, όπου 43 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 και έλαβαν selexipag ή εικονικό φάρμακο παράλληλα με αναστολέα PDE-5 ή/και ERA [4]

 

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ GRIPHON

Η GRIPHON, (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON) ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του από του στόματος χορηγούμενου selexipag σε ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση.

 

Η μελέτη GRIPHON ήταν η μεγαλύτερη μελέτη έκβασης που πραγματοποιήθηκε ποτέ για την ΠΑΥ, με ένταξη ασθενών σε 181 κέντρα από 39 χώρες της Βόρειας και Λατινικής Αμερικής, της Ευρώπης, της περιοχής Ασίας-Ειρηνικού και της Αφρικής.

 

Η ένταξη των ασθενών στη GRIPHON ολοκληρώθηκε τον Μάιο του 2013 με 1.156 ασθενείς και αποτελεί τη μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ. Οι ασθενείς λάμβαναν δις ημερησίως selexipag ή εικονικό φάρμακο, ενώ μπορούσαν να λαμβάνουν παράλληλα υποκείμενη θεραπεία με ανταγωνιστή των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) ή/και αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE-5), εφόσον λάμβαναν σταθερή δόση τους τελευταίους 3 μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη. Κατά την έναρξη, το 80% των ασθενών λάμβαναν από του στόματος φαρμακευτική αγωγή, ειδική για την ΠΑΥ: είτε ERA, είτε αναστολέα PDE-5, ή συνδυασμό και των δύο.

 

Αυτή η οδηγούμενη από συμβάντα μελέτη ορόσημο σχεδιάστηκε για να αποδείξει την παράταση στο χρόνο εμφάνισης του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας/θνητότητας, με το selexipag σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και, για την αξιολόγηση της ασφάλειας του selexipag στους ασθενείς με ΠΑΥ. Όλα τα συμβάντα νοσηρότητας και θνητότητας που αναφέρθηκαν από τους ερευνητές αξιολογήθηκαν από μια ανεξάρτητη Επιτροπή Κρίσιμων Συμβάντων, η οποία δεν είχε καμία πρόσβαση στα δεδομένα θεραπείας της μελέτης.

 

 

 

 

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗ GRIPHON

Η αύξηση της δοσολογίας του selexipag επιτρέπει την εξατομίκευση της δόσης συντήρησης στον κάθε ασθενή βάσει της ανοχής. Η πρώτη δοσολογία στη GRIPHON ήταν 200 μικρογραμμάρια (mcg) δις ημερησίως και αυξήθηκε σταδιακά κατά 200 mcg δις ημερησίως, φτάνοντας έως και τα 1600 mcg δις ημερησίως.

 

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΟ ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗΣ ΣΤΗ GRIPHON

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη GRIPHON που εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα στην ομάδα του selexipag έναντι του εικονικού φαρμάκου συνάδουν με αυτές που είναι γνωστές στη θεραπεία με προστακυκλίνη: πονοκέφαλος, διάρροια, ναυτία, πόνος στο σαγόνι, έμετος, πόνος στα άκρα, μυαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα και έξαψη.

 

Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 14% για την ομάδα του selexipag και 7% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

 

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΣΥΕΡΓΑΣΙΙΑ ACTELION/NIPPON SHINYAKU

 

Η Actelion και η Nippon Shinyaku σύναψαν μια αποκλειστική παγκόσμια συνεργασία τον Απρίλιο του 2008, προκειμένου να συνεργαστούν για την ανάπτυξη του selexipag, του πρώτου από του στόματος επιλεκτικού αγωνιστή του υποδοχέα IP της προστακυκλίνης, για τους ασθενείς που πάσχουν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ). Αυτή η ουσία αρχικά ανακαλύφθηκε και συντέθηκε από τη Nippon Shinyaku. Η Actelion είναι υπεύθυνη για την παγκόσμια ανάπτυξη και εμπορική κυκλοφορία του selexipag εκτός της Ιαπωνίας, ενώ οι δύο εταιρείες θα αναπτύξουν και θα κυκλοφορήσουν από κοινού την ουσία στην Ιαπωνία.  Η Nippon  Shinyaku θα έχει οικονομικά οφέλη βάσει του σταδίου ανάπτυξης, του στόχου των πωλήσεων, και των δικαιωμάτων για όλες τις πωλήσεις του selexipag.

 

 

Πηγές

1. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
2.  Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
3. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
4. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880