H ανοσο-ογκολογία φέρνει νέα δεδομένα 
στη μάχη κατά του καρκίνου

Εδώ και αρκετές δεκαετίες, επιστήμονες από όλο τον κόσμο μελετούν το ρόλο που μπορεί να διαδραματίσει το ανοσοποιητικό σύστημα στη μάχη κατά του καρκίνου. Ωστόσο, μόλις πρόσφατα επιβεβαιώθηκε ότι οι ανοσο-ογκολογικές αγωγές παρέχουν αντικαρκινικά οφέλη που διαρκούν, σε ασθενείς οι οποίοι μέχρι τώρα είχαν πολύ λίγες επιλογές.

Η ενημέρωση των ασθενών αλλά και του ευρύτερου κοινού στη χώρα μας για αυτές τις νέες θεραπείες, η κατανόηση των διαφορών τους από τις άλλες υπάρχουσες θεραπείες και του ρόλου που θα διαδραματίσουν τα επόμενα χρόνια, ήταν ο στόχος της Επιστημονικής Ημερίδας για την Ανοσο-ογκολογία, που διοργάνωσε με επιτυχία και μεγάλη συμμετοχή ο Σύλλογος Καρκινοπαθών – Εθελοντών – Φίλων – Ιατρών «Κ.Ε.Φ.Ι.», τη Δευτέρα 14 Δεκεμβρίου στον Πολυχώρο IANOS.

Όπως εξήγησε κατά τον χαιρετισμό της, στην έναρξη της εκδήλωσης, η πρόεδρος του Συλλόγου Κ.Ε.Φ.Ι. κα Ζωή Γραμματόγλου, η ανοσο-ογκολογία ως νέος τρόπος θεραπευτικής αντιμετώπισης του καρκίνου, που στόχο έχει να βελτιώσει το προσδόκιμο ζωής και τον τρόπο με τον οποίο βιώνουν οι ασθενείς τον καρκίνο, εξελίσσεται με ταχείς ρυθμούς, «γι’ αυτό και είναι σημαντικό οι ασθενείς να έχουν ακριβή, σύγχρονη ενημέρωση και πληροφορίες που θα τους βοηθήσουν να έχουν έναν ουσιαστικό διάλογο με τους γιατρούς τους σχετικά με το ρόλο που αυτές οι θεραπείες έχουν στην αντιμετώπιση της ασθένειας τους».

Όπως είπε η κα Γραμματόγλου, «ο Σύλλογος Κ.Ε.Φ.Ι. αγωνίζεται για ένα σύγχρονο και βιώσιμο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης στην Ελλάδα, το οποίο θα παρέχει στους ασθενείς ισότιμη και έγκαιρη πρόσβαση στις καλύτερες και ασφαλέστερες θεραπείες και φάρμακα, θα στηρίζει την καινοτομία, ενισχύοντας παράλληλα την έρευνα και την ανάπτυξη νέων καινοτόμων θεραπειών και φαρμάκων, θα μαθαίνει τους πολίτες μέσω της σωστής και εμπεριστατωμένης πληροφόρησης να λαμβάνουν τις κατάλληλες αποφάσεις για την υγεία τους και να διασφαλίζει τη μέγιστη δυνατή ασφάλεια του δικτύου διανομής φαρμάκων». Για το λόγο αυτό κάλεσε τους γιατρούς και τους νοσηλευτές «να ενωθείτε μαζί μας και να υποστηρίξετε τις δράσεις μας», ενώ απηύθυνε πρόσκληση στους εκπροσώπους των μέσων μαζικής ενημέρωσης «γιατί η δική σας συμβολή, μέσα από τη δύναμη της επικοινωνίας που έχετε στα χέρια σας, μπορεί  να δημιουργήσει ένα νέο αύριο στην αντίληψη της κοινωνίας για τον καρκίνο και τους ασθενείς με καρκίνο».

Στην πρώτη θεματική ενότητα της Ημερίδας, ο κ. Ιωάννης Μούντζιος, Παθολόγος-Ογκολόγος στο 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, εξήγησε τί είναι η Ανοσο-ογκολογία και αναφέρθηκε στη σχετική έρευνα, κάνοντας λόγο για κατοχύρωση ενός νέου θεραπευτικού standard στη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Όπως είπε, «το φετινό συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας της Αμερικανικής Ογκολογίας σηματοδοτήθηκε από δυο σημαντικές μελέτες  ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του πνεύμονα, και ειδικότερα στη δεύτερη γραμμή θεραπείας στον προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, όπου οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών περιορισμένο. Στην πρώτη από αυτές, τη μελέτη Checkmate-057, 582 ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που είχαν εμφανίσει πρόοδο νόσου μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία δεύτερης γραμμής, είτε με το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του παράγοντα programmed death receptor-1 (PD-1)  σε δόση 3 mg/kg BΣ ανά δυο εβδομάδες είτε την κλασσική χημειοθεραπεία με Δοσεταξέλη σε δόση 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι την πρόοδο της νόσου.  Οι ασθενείς που έλαβαν ανοσοθεραπεία με  nivolumab εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερη διάμεση επιβίωση της τάξης των 12,2 μηνών, ενώ οι ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας είχαν διάμεση επιβίωση 9,4 μήνες. H  ανοσοθεραπεία υπερείχε και σε ό,τι αφορά  το διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου (4,2 έναντι 2,3 μήνες), την επιβίωση ενός έτους (50,5% έναντι 39%)  και τις αντικειμενικές ανταποκρίσεις (19,2% έναντι 12,4%). Ενδιαφέρον παρουσίαζε η ανοσοϊστοχημική έκφραση του PD-L1, η οποία σχετιζόταν με το επίπεδο της ανταπόκρισης».

Σύμφωνα με τον κ. Μούντζιο, «αντίστοιχα θετικά αποτελέσματα εμφάνισε και η μελέτη Checkmate -017, η οποία είχε παρόμοιο σχεδιασμό  με την Checkmate -057, με τη διαφορά ότι ο  ο υπό μελέτη πληθυσμός αφορούσε ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα: 272 τυχαιοποιήθηκαν με τον ίδιο ακριβώς σχεδιασμό και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς στο σκέλος του Nivolumab είχαν στατιστικά σημαντική παράταση της επιβίωσης, από τους 6 στους 9,2 μήνες. Αντίστοιχα, το πειραματικό σκέλος είχει 20% ανταποκρίσεις έναντι 9% για τη Δοσεταξέλη και πολύ καλύτερο προφίλ τοξικότητας, ενώ το όφελος ήταν σταθερό ανεξάρτητα από το μέγεθος της έκφρασης του PD-L1».

Στη δεύτερη θεματική ενότητα, που αφορούσε το ρόλο των βιοδεικτών και της παθολογίας του όγκου στην Ανοσο-ογκολογία, η κα Κωνσταντίνα Φραγκιά-Τσίβου, M.D., Ph.D., Παθολογοανατόμος, Επιστημονική Διευθύντρια Παθολογοανατομικού Εργαστηρίου HistoBio Diagnosis (HBD) και πρόεδρος του Οργανισμού Πρόληψης & Αντιμετώπισης Μελανώματος ΜΕΛΑΜΠΟΥΣ, επισήμανε ότι «ο καρκίνος αποτελεί μια μορφή πολέμου που διαδραματίζεται στο πεδίο του ανθρώπινου σώματος, με αντιπάλους το καρκινικό κύτταρο και το αμυντικό σύστημα. Η στρατηγική της άμυνας του οργανισμού διαθέτει πολλά εναλλακτικά σενάρια, καθένα των οποίων αφορά σε διαφορετική τακτική και ελιγμούς του εχθρού».

Όπως εξήγησε, «η παθολογική ανατομική ιατρική επιστήμη έχει αποσαφηνίσει σε μεγάλο βαθμό τον τρόπο ανάπτυξης, οργάνωσης αλλά και επέκτασης της νόσου, καθορίζοντας ταυτόχρονα, με τη βοήθεια ειδικών τεχνικών, όπως η ανοσοϊστοχημεία, τα κριτήρια που ταυτοποιούν καθένα των υποτύπων του καρκίνου αλλά και καθορίζουν την εστία αφετηρίας τους. Η μελέτη των χαρακτηριστικών του καρκινικού ιστού συνέβαλε στην αναγνώριση μετρήσιμων παραμέτρων, των βιοδεικτών, που καθορίζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ή την παρουσία της νόσου και  που προκαθορίζουν την επιθετική συμπεριφορά ενός όγκου. Οι συγκεκριμένοι προγνωστικοί δείκτες, μπορεί να σχετίζονται με τον ίδιο τον πάσχοντα και το γενετικό του υλικό ή και με τον ίδιο τον όγκο, το ρυθμό ανάπτυξής του και την ικανότητά του για μεταστατική επέκταση. Έτσι, για παράδειγμα, το πάχος του μελανώματος, ο βαθμός  πολλαπλασιασμού του και η παρουσία ή απουσία πληγής στην επιφάνειά του, αναγνωρίσθηκαν ως παράμετροι που καθορίζουν το μέλλον του μελανοπαθούς».

Η κα Φραγκιά-Τσίβου τόνισε ότι «η κατά βάθος μελέτη του γενετικού υλικού του καρκινικού κυττάρου κατέδειξε διαφοροποιήσεις του από το αρχικό κύτταρο που το δημιούργησε. Οι συγκεκριμένες μεταβολές, καλούμενες μεταλλάξεις, είναι χαρακτηριστικές και διαφορετικές για τα κύτταρα διαφόρων υποτύπων καρκίνων, γεγονός που οδήγησε στη δημιουργία φαρμάκων-πυραύλων, απόλυτα εξειδικευμένων στην αναγνώριση των κυττάρων συγκεκριμένου καρκίνου και προγραμματισμένων για την καταστροφή τους με απόλυτη ακρίβεια, ανεξάρτητα της θέσης τους στο ανθρώπινο σώμα [στοχευμένη θεραπεία]. Επιπρόσθετα, μετά την καταγραφή στο μικροσκόπιο των αλληλοεπιδράσεων του καρκινικού κυττάρου με το μικροπεριβάλλον του και το αμυντικό σύστημα, κατανοήθηκαν οι μηχανισμοί διαφυγής του καρκίνου από την επιτήρηση της άμυνας. Έτσι, αναπτύχθηκε η ανοσο-ογκολογία, νέος κλάδος της ογκολογίας που στοχεύει στην ανάπτυξη θεραπευτικών εφαρμογών που βελτιώνουν εκ των έσω την αποτελεσματικότητα της ανοσιακής απάντησης στον καρκίνο».

Στην τρίτη θεματική ενότητα, για την ανοσοθεραπεία στο μελάνωμα, ο κ. Μαρίνος Τσιατάς, Παθολόγος-Ογκολόγος στο Ιατρικό Κέντρο Αθηνών, επισήμανε ότι το κακόηθες μελάνωμα του δέρματος αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο του δέρματος, με την επίπτωσή του να αυξάνει σταθερά τις τελευταίες δεκαετίες, προσθέτοντας ότι «παρ’ όλο που η πλειοψηφία των ασθενών αρχικά έχει εντοπισμένη νόσο, η οποία μπορεί να ιαθεί με χειρουργική εξαίρεση, ποσοστό 2%-5% παρουσιάζεται με εξ αρχής μεταστατική νόσο, ενώ ορισμένοι άλλοι που αρχικά είχαν τοπική νόσο τελικά θα υποτροπιάσουν συστηματικά, με τον κίνδυνο να μεγιστοποιείται όσο αυξάνει το βάθος διήθησης του νεοπλάσματος ή εάν υπάρχουν διηθημένοι επιχώριοι λεμφαδένες». Σημείωσε, ωστόσο, ότι «τα τελευταία έτη, η διαλεύκανση των μοριακών μονοπατιών που διέπουν το κακόηθες μελάνωμα και η ανάπτυξη στρατηγικών άρσης της προκαλούμενης από τον όγκο ανοσοδιαφυγής και ανοσοκαταστολής έχουν δώσει ώθηση στη θεραπευτική του μεταστατικού μελανώματος, με τα αποτελέσματα να είναι ήδη απτά στην κλινική πράξη».

Ειδικότερα, ο κ. Τσιατάς ανέφερε ότι «ο πρώτος αναστολέας CTLA-4 που εγκρίθηκε για χρήση στο μεταστατικό μελάνωμα ήταν το μονοκλωνικό αντίσωμα ιπιλιμουμάμπη (ipilimumab), καθώς σε μελέτες φάσης ΙΙΙ διαπιστώθηκαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, σε 676 προθεραπευμένους με χημειοθεραπεία ή IL-2, HLA-A*0201 θετικούς ασθενείς χορηγήθηκε είτε ιπιλιμουμάμπη 3 mg/kg με ή χωρίς το πεπτιδικό εμβόλιο gp100 είτε το εμβόλιο μόνο. Η ολική επιβίωση ήταν 10, 10,1 και 6,4 μήνες στις τρεις ομάδες, αντίστοιχα, ενώ το ποσοστό ελέγχου της νόσου ανήλθε στο 20,1%, 28,5% και 11%, διαφορές που ήταν στατιστικά σημαντικές. Επίσης, φάνηκε ότι επί προόδου νόσου μετά από αρχική ανταπόκριση στην ιπιλιμουμάμπη η επαναχορήγησή της οδήγησε σε εκ νέου έλεγχο της νόσου στα 2/3 των ασθενών. Σε 502 μη προθεραπευμένους ασθενείς χορηγήθηκε δακαρβαζίνη με ή χωρίς ιπιλιμουμάμπη 10 mg/kg. Οι διαφορές στη συνολική επιβίωση (11,2 έναντι 9,1 μήνες) και στην τριετή επιβίωση (20,8% έναντι 12,2%) υπέρ του συνδυασμού ήταν στατιστικά σημαντικές, ενώ τα δύο σχήματα ήταν ισοδύναμα ως προς το ποσοστό ελέγχου της νόσου (33,2% έναντι 30,2%). Σχετικά με την ιπιλιμουμάμπη, θα πρέπει να τονιστεί ότι η τοξικότητα είναι δυνητικά σημαντική…»

Σε ό,τι αφορά τους αναστολείς της πρωτεΐνης programmed death-1 (PD-1), που αποτελεί υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων, ο κ. Τσιατάς τόνισε ότι «μονοκλωνικά αντισώματα κατά της PD-1 και του PD-L1 έχουν ήδη δοκιμαστεί σε μελέτες φάσης Ι σε ποικιλία συμπαγών όγκων, όπως το μελάνωμα, ο καρκίνος του νεφρού και ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, με σχετική επιτυχία. Το μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της PD-1, η νιβολουμάμπη (nivolumab), χορηγήθηκε σε διάφορες δόσεις ανά δύο εβδομάδες έως και για δύο έτη σε 107 ασθενείς με προθεραπευμένο μεταστατικό μελάνωμα σε μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ. Η συνολική επιβίωση ήταν 17 μήνες και οι ανταποκρίσεις (με βάση τα κριτήρια RECIST) ανήλθαν στο 31%.  Αντίθετα με ό,τι συμβαίνει με την ιπιλιμουμάμπη, οι ανταποκρίσεις ήταν εμφανείς σε σύντομο χρονικό διάστημα, ενώ 43% των ασθενών επιβίωναν μετά από 2 έτη. Ένα δεύτερο αντίσωμα κατά της PD-1, η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ελέγχθηκε σε μια μελέτη φάσης Ι σε ποικίλα δοσολογικά σχήματα σε προθεραπευμένους και μη ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα. Το ποσοστό των ανταποκρίσεων με βάση τα κριτήρια RECIST ανήλθαν στο 38%, ενώ τα καλύτερα αποτελέσματα προέκυψαν με το σχήμα των 10 mg/kg ανά δύο εβδομάδες (…) Σχετικά με την αναστολή PD-1/PD-L1, θα πρέπει να τονιστεί ότι καταβάλλεται προσπάθεια να βρεθούν βιοδείκτες που προβλέπουν ανταπόκριση στους εν λόγω παράγοντες».

Ενδιαφέρον παρουσιάζει και ο συνδυασμός αντισωμάτων κατά του CTLA-4 και του PD-1/PD-L1 (double immune checkpoint inhibition), αφού όπως τόνισε ο κ. Τσιατάς  «το θεωρητικό πλεονέκτημα έγκειται στο γεγονός ότι, καθώς προκαλούν άρση της ανοσοκαταστολής μέσω διαφορετικών στόχων, ενδεχομένως να έχουν αθροιστική ή και συνεργική δράση όταν συγχορηγούνται. Σε μια μελέτη φάσης Ι, η νιβολουμάμπη και η ιπιλιμουμάμπη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα ή διαδοχικά. Η ταυτόχρονη θεραπεία συνδυάστηκε με ένα ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης της τάξης του 40%, έναντι 20% της διαδοχικής, με τις περισσότερες ανταποκρίσεις να είναι μεγάλης διάρκειας. Ωστόσο, η μεγαλύτερη δραστικότητα συνοδεύεται και από μεγαλύτερη τοξικότητα».

Κλείνοντας, ο κ. Τσιατάς εκτίμησε ότι «στο άμεσο μέλλον αναμένεται να βελτιστοποιηθεί η κλινική εφαρμογή των καινοτόμων θεραπειών, με αποτέλεσμα το μελάνωμα να αποτελέσει πράγματι το πρότυπο της εξατομικευμένης ογκολογικής θεραπείας, όπως είχαν προβλέψει πριν από 4 έτη οι Smalley και Sondak52 σε άρθρο σύνταξης στο New England Journal of Medicine, και το μεταστατικό μελάνωμα από ταχέως θανατηφόρο πιθανόν να μετατραπεί σε χρόνιο νόσημα».

Στην τέταρτη θεματική ενότητα, ο κ. Πάρις Α. Κοσμίδης, Παθολόγος-Ογκολόγος και Διευθυντής Β’ Παθολογικής-Ογκολογικής Κλινικής, ΔΘΚΑ «ΥΓΕΙΑ», μίλησε για την ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα, τονίζοντας ότι «ο καρκίνος του πνεύμονος θεωρείται η πρώτη αιτία θανάτου από κακοήθειες στους άνδρες και η δεύτερη στις γυναίκες σε όλο τον πλανήτη».

Όπως είπε, «η ανοσοθεραπεία έχει μπει πλέον στην κλινική πράξη, αν και διανύει τα πρώτα της βήματα. Έχει ορισμένα χαρακτηριστικά τόσο στην δράση όσο και στις παρενέργειες της. Κατ’αρχήν είναι πιο αποτελεσματική στους καρκίνους που έχουν πολλές μεταλλάξεις, όπως συχνά προκαλεί το κάπνισμα. Είναι ενδιαφέρον ότι στην αρχή της θεραπείας μπορεί να υπάρξει αύξηση του όγκου (ψευδοεπιδείνωση), που θα βελτιωθεί στην πορεία. Όσον αφορά τις παρενέργειες, συνήθως προκαλεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις όπως πνευμονίτιδα, δερματίτιδα, κολίτιδα κ.λπ.»

Όσον αφορά τη δυνατότητα επιλογής ασθενών με βάση βιολογικούς δείκτες για πιο στοχευμένη αντιμετώπιση, ο κ. Κοσμίδης ξεκαθάρισε ότι «δεν έχει υπάρξει ξεκάθαρη απάντηση. Η ύπαρξη ή μη PD-L1 στον ιστό του καρκίνου από την βιοψία δεν έχει συσχετισθεί απόλυτα με την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας.

Το Nivolumab είναι ένα ήδη εγκεκριμένο ανοσοθεραπευτικό φάρμακο που έχει δοκιμασθεί στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο. Σε σύγκριση με το Docetaxel σε ασθενείς που είχαν λάβει πριν χημειοθεραπεία, έδειξε υπεροχή στην αποτελεσματικότητα με λιγότερη τοξικότητα. Σε μια άλλη μελέτη το Nivolumab συνδυάσθηκε με το Ipilimumab, που είναι διαφορετικής δράσης ανοσοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στο μελάνωμα. Ο συνδυασμός δοκιμάσθηκε σε διάφορες δόσεις. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει άλλη θεραπεία πριν. Οι ανταποκρίσεις έφθασαν στο 39% και ο χρόνος χωρίς υποτροπή στους 10,6 μήνες. Η τοξικότητα ήταν διαχειρήσιμη».

Για το Pembrolizumab, ένα άλλο ανοσοθεραπευτικό φάρμακο με δραστηριότητα στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος, ο κ. Κοσμίδης είπε ότι «χορηγήθηκε και σε ασθενείς που είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις, με ιδιαίτερα ικανοποιητικά αποτελέσματα. Το Pembrolizumab έχει δοκιμασθεί στο μεσοθηλίωμα και οι ανταποκρίσεις έφθασαν το 28% –ικανοποιητικό ποσοστό, εάν ληφθεί υπ’όψιν ότι οι ασθενείς είχαν λάβει στο πρόσφατο παρελθόν χημειοθεραπεία. Ο χρόνος χωρίς επιδείνωση της νόσου ήταν 5-8 μήνες, ιδιαίτερα ενθαρρυντικό. Η τοξικότητα ήταν ανεκτή και συνήθης».

Τέλος, για το Atezolizumab, ένα νεότερο ανοσοθεραπευτικό φάρμακο (αντι-PD-L1), με αναστολή διαφορετικού στόχου, σημείωσε ότι «βρίσκεται υπό έρευνα στον καρκίνο του πνεύμονα, με κατ’αρχήν ενδιαφέροντα αποτελέσματα ακόμη και σε εγκεφαλικές μεταστάσεις».

Κλείνοντας τις εργασίες της Ημερίδας, η κα Καίτη Αποστολίδου, Πρόεδρος της Διασωματειακής Επιτροπής για την Προάσπιση των Δικαιωμάτων των Ασθενών με Καρκίνο (ΔΕ.ΔΙ.ΔΙ.ΚΑ.), Αντιπρόεδρος του ECPC – European Cancer Patient Coalition και αναπληρωματικό μέλος Δ.Σ. του Συλλόγου Κ.Ε.Φ.Ι., παρουσίασε τη  HYPERLINK “http://iop.ecpc.org/” νέα πύλη ενημέρωσης της ECPC για την ανοσο-ογκολογία και τις ανοσοθεραπείες στον καρκίνο, η οποία στόχο έχει να καλύψει το κενό ενημέρωσης που υπάρχει και να γίνει η πρώτη ευρωπαϊκή πύλη με ασθενο-κεντρική και διαμορφωμένη από ασθενείς ενημέρωση για την ανοσο ογκολογία και τις ανοσοθεραπείες στον καρκίνο.